一款“明星药”出海受阻，连累药企2020年业绩“变脸”。
5月18日，康弘药业召开2020年年度股东大会。康弘药业董事长柯尊洪坦言，公司拳头产品康柏西普国际III期临床试验停止，是“交了学费”。公司率先开展该临床试验，“是自信的体现，也是不成熟的体现”。
4月9日，康弘药业公布康柏西普国际III期临床试验停止的消息后，股价连续三个交易日跌停，股价从约30元/股腰斩，跌至20元/股，此后一直呈低迷状态。
对于该临床试验停止，根据会计准则，截至2020年末累计资本化支出13.97亿元转入当期损益，相应减少2020年度利润总额及营业利润13.97亿元，减少所得税费3.82亿元，减少净利润10.15亿元。
这直接导致了康弘药业2020年业绩由盈转亏，低于预期：公司2020年营收32.95亿元，同比增长1.17%;归母净亏损2.70亿元，同比下滑137.57%，对应每股亏损0.29元。
从更广阔的维度来看，中金公司研报认为，康柏西普国际化受阻可能给康弘药业带来较长期影响，且康柏西普国内销售可能受一定影响。其下调康弘药业评级至“中性”。
而除了康柏西普出海受阻的消息外，一起诉讼案又牵出康柏西普核心专利，康弘药业的这款“明星药”背后有着怎样的故事?
一年贡献10亿营收的明星药
康柏西普对康弘药业有多重要?为什么该药品出海受阻能给公司股价带来这么大影响?
康柏西普是一款抗VEGF药物，用于眼底新生血管疾病治疗，2014年3月在国内上市，陆续获批了三个适应证，分别是年龄相关湿性黄斑病变、继发于病理性近视的脉络膜新生血管、糖尿病性黄斑水肿，第四个适应症——视网膜静脉堵塞正在进行III期临床。据兴业证券研报数据，这四大适应症在中国的患者人群合计大约1747万人。
在国内，康柏西普的竞品仅有两款，分别是再生元/拜耳的阿柏西普以及罗氏/诺华的雷珠单抗。目前，三款药品均纳入医保报销范围，医保支付价均为4000元/支左右。
而康柏西普可以称得上是康弘药业的“现金牛”产品。虽然康弘药业主营业务广泛，包括生物制品、中成药、化学药以及医疗器械的研发、生产与销售，已在国内上市了十八个药品和两个医疗器械。但康柏西普却是唯一的一款生物制品。仅这一款产品，2020年，就为康弘药业贡献了10.87亿元的营收，占总营收的比重达32.98%。
在5月11日的业绩说明会上，柯尊洪指出，康柏西普上市7年来，累计注射超过150万人次，安全性、有效性得到充分验证;各类临床研究达74项，国内外发表文献1200篇，覆盖患者约73000多人次，其中SCI文献135篇，循证医学证据充分。
康弘药业计划让其“出海”，并早于2018年5月启动了国际III期临床试验(下称“PANDA试验”)，为多中心、双盲、随机、剂量范围试验，旨在评估康柏西普治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性患者的疗效和安全性，在全球30多个国家和地区的300多个临床中心开展。2020年9月25日，该试验完成全部受试者的第36周主要终点访视。
值得注意的是，在PANDA试验中，康柏西普将与阿柏西普进行头对头试验，与竞品直接PK，难度高于国内III期临床试验。据浙商证券研报，这次对头试验中，包括两个独立、相似的试验，每个试验计划入组约1140名受试者，以 1:1:1 的比例分组接受0.5mg康柏西普、1.0mg康柏西普和2.0mg阿柏西普的玻璃体腔注射。主要目标是测试每2月注射一次0.5mg康柏西普或每3月注射一次1.0mg康柏西普的疗效是否非劣效，每2月注射一次2.0mg阿柏西普的疗效。
该试验聘请美国CRO公司INC Research作为合作方共同推进。康弘生物与其签订了临床试验服务协议，有效期为八年，项目总费用2.28亿美元。
出海受阻是疫情惹的祸吗？
PANDA试验进展一直是市场关注的焦点。不过，至3月以前，康弘药业从未透露过关于该试验进展不及预期的相关信息。甚至在3月1日，康弘药业副总裁、财务总监、董事会秘书钟建军还在投资者交流会上表示“公司对于该试验和产品未来的竞争力充满信心”。其表示，核心治疗期数据预计在2021年3月能够取得，公司届时会披露相关研究结果，同时也会在全球性的专业眼科学会上与海外专家进行分享。
因此，当4月9日，康弘药业突然发布停止PANDA试验的公告时，市场一片哗然。在该公告中，其主要提及了疫情对该试验的影响。
康弘药业称，2020年初，全球新冠疫情爆发对公司研究影响大超预期，一是因为各国管控措施出台致受试者脱落、失访等因素，完全符合PANDA给药方案的病例数下降至不足入组病例40%;二是国际航运和出行限制，对全程需冷链运输的试验药品质量产生一定影响，导致一半以上受试者视力在注射后较基准线变化等于甚至低于零。基于目前数据，公司决定停止PANDA试验。
有部分投资者质疑，康弘药业为何如今才发现疫情对PANDA试验的影响?对此，柯尊洪曾在投资者交流会上表示，“从法国暂停开始，各位对KH916项目(PANDA试验)的走向就开始了诸多的猜测，甚至后面的停止试验，很多朋友都说有过预期，但没想过这么严重。我可以肯定地说，当时，我也跟很多朋友们一样，认为这不过是一个小插曲。不过，从今天看来，事情也许从很早就开始发生了变化，很多不同因素，包括一些不常见的影响，对KH916项目造成了很多阻碍。”
《华夏时报》记者向多家CRO公司了解到，关于临床试验的进展，他们会定期和客户开会，也会实时反应，并且每个临床试验的具体方案都会涉及到脱落率。而在疫情这种特殊情况下，对于临床试验，药监局等有关部门都会出台一些指引与规则，可以按照规则去操作。比如在国内部分三甲医院停诊时，受试者无法到医院做随访，可以采取线上交流或者去附近的其他医院等方式解决。
不过，对于像PANDA试验这样的国际多中心实验来说，情况会更为复杂。康弘药业表示，公司针对PANDA试验的分析和调查仍在进行中，并表示将继续与各国监管机构沟通。
亦有业内人士推测，疫情并非导致PANDA试验停止的唯一原因，但想了解具体原因，必须看到更细节的试验数据，目前数据尚未公布。值得注意的是，康柏西普在国内上市时，监管环境仍较为宽松。当时，中国未加入人用药品注册技术国际协调会议(ICH)，新药临床研究标准尚未正式与国际接轨。
尽管拳头产品出海受阻，但康弘药业对其在国内的销售仍抱有信心。在业绩说明会上，康弘药业称，“康柏西普在中国上市7年来，已经连续两年净销售额超过10亿，我们在中国市场有深厚的学术基础、良好的市场覆盖率，有成熟而且成功的策略;康柏西普1-4月份终端销量持续保持良好的增长，我们对2021年的业绩充满信心。”
不过，资本显然在“用脚投票”，至今康弘药业的股价仍在20元/股左右徘徊。中金公司研报认为，康柏西普国际化受阻可能给康弘药业带来较长期影响，且康柏西普国内销售可能受一定影响。
核心技术来自竞争对手创始人？
PANDA试验停止、康柏西普出海受阻，只是康弘药业由预盈8.39亿元转为亏损2.7亿元的原因之一。
根据康弘药业披露的业绩修正公告显示，另一个原因是一项专利技术转让及使用费诉讼案件。康弘药业与原告签署了调解协议，一次性支付了2.68亿元，相应减少2020年营业利润1.1亿元，减少净利润9371万元。
这起诉讼案件的原告方是港股上市公司荣昌生物的联合创始人、首席执行官兼首席科学官房建民及Welch Institute Inc。上世纪90年代初，房健民赴加拿大攻读博士学位，后又在美国哈佛大学进行博士后研究，先后有多项研究成果发表于国际顶级期刊，拥有逾20年的生物制药研发经验及40多项药物发明专利。
本报记者根据康弘药业相关公告梳理发现，在2005年，房健民及Welch Institute Inc与康弘药业签署了一份抑制血管新生的融合蛋白质技术及产品的技术转让合同。后来由于主体变更，双方对专利产品销售提成分红款出现争议。
2018年3月，房健民与Welch Institute Inc起诉康弘药业，要求其支付2014年到2016年康柏西普销售提成分红款及逾期利息。支付标准以康柏西普的年销售回款为基础，年销售回款在4亿元人民币以内(含4亿元人民币)的，按该年销售回款3%的比例支付;年销售回款超过4亿元人民币的，按该年销售回款3.5%的比例支付。
2021年4月，这起诉讼尘埃落定。康弘药业与原告签署了调解协议，根据调解协议，其一次性支付原告2.68亿元。
值得注意的是，上述由房健民及Welch Institute Inc转让给康弘药业的“抑制血管新生的融合蛋白质技术及产品”，对康柏西普的意义重大，可以称为核心专利。一位具有医药背景的专利注册专家表示：“融合蛋白是康柏西普里的关键部分，就像我们造一辆汽车，它就像发动机一样，是重要的部分。”
图片来自国家知识产权局
据《经济参考报》报道，中国知网(CNKI)上两篇关于房健民的学术期刊，一篇发表于科技创新与品牌(由中国科技新闻学会主办)，一篇发表于海峡科技与产业(由科技部海峡两岸科技交流中心主办)，均称房健民设计了一系列抗体融合蛋白，并经过一系列工作，最终取得了一个理想的药物分子，这一新药分子对以后的康柏西普极为重要，而为了尽快实现产业化，房健民将该新药分子及相关生产技术转让给了康弘药业，由其主导开发。
5月26日，《华夏时报》记者向康弘药业发送采访函，希望了解该专利诉讼案的具体情况，以及该专利对于康柏西普的意义，但截至发稿未收到回复。
本报记者注意到，荣昌生物的招股书中，将房建民直接称为康柏西普的发明者。目前，荣昌生物也有眼底新生血管疾病相关药物(RC28)在研，未来将与康弘药业构成竞争关系。
RC28一度被评价为“康帕西普的升级版”，相比康柏西普靶向VEGF，RC28增加了一个靶点——FGF，是潜在同类首创VEGF/FGF双靶点融合蛋白。其招股书显示，相比单靶点VEGF抑制剂，RC28有潜力通过VEGF及FGF双通道更有效地抑制与多种眼部疾病有关的非正常血管增生，并可能允许更优的给药方案。RC28在湿性老年性黄斑病变患者的中国Ⅰ期剂量递增临床研究中，已表现出良好的安全性。
